名厨烹制 | 基石药业CMO 杨建新：多款首创新药上市在即 基石进入收获期
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作者：徐唯佳
来源：研发客
杨建新博士拥有海外大型跨国药企、科研院所等机构逾25年的学术科研及生物制药研发的资深经验，涵盖从研究发现到临床开发阶段。加入基石药业以后，他组建了临床和注册团队，领导十余个肿瘤项目I期到III期的临床开发工作。
pralsetinib或将成首款国内上市RET抑制剂
转染期间重排（RET）基因是一个在转染过程中发生重排的原癌基因，该基因编码一种细胞膜受体酪氨酸激酶，其异常是多种类型肿瘤的罕见驱动因素。由于RET基因异常的肿瘤患者往往愈后较差，化疗效果不理想，并且对PD-1这类肿瘤免疫治疗几乎完全无效，令RET抑制剂的研发进展备受业界关注。
据杨建新博士介绍，尽管RET本身并不是一个全新靶点，但研发一款高特异性、高亲和力的RET小分子抑制剂难度非常大。目前全球仅有礼来的selpercatinib一款药物获批。此外，Blueprint的pralsetinib已向FDA递交了新药申请，上市在即。不过，高难度的研发也让这款产品未来的竞争赛道不那么拥挤。
众所周知，2018年，基石药业从Blueprint获得pralsetinib（BLU-667）在大中华区的独家开发和商业化授权。从引进产品到计划上市，仅用了短短三年。杨博士说：“我们的目标是在中国上市第一款RET抑制剂。引进产品之后，基石很快在中国递交了试验性新药（IND）申请，并迅速启动多个适应症的注册临床试验。我们仅用三个多月的时间就完成了与CDE达成的二线治疗非小细胞肺癌临床注册试验的受试者人数的入组，速度之快也令合作伙伴Blueprint感到吃惊。甚至直到现在，每周都会有病人来询问我们是否可以入组，可见RET抑制剂在中国非小细胞肺癌患者中的需求之大。尽管研究发现，RET融合在NSCLC患者中的发生率约为1％-2％，但从我们入组的患者情况来看，在中国的突变率可能更高一些。”
完成患者入组之后，突如其来的新冠疫情，给基石带来新的挑战。杨博士说：“我们动员了公司全体员工，与临床研究机构，研究者和CRO共同努力，确保每一位患者不断药，并且及时安排安全性和疗效性检查，同时做好回访工作，所幸最终未有一位病人因疫情而脱落。”
7月9日，基石药业公布了pralsetinib在全球Ⅰ/Ⅱ期ARROW关键性试验的中国患者研究结果。研究数据显示，pralsetinib在RET融合阳性的NSCLC中国患者中具有优越和持久的临床抗肿瘤活性且耐受性良好。在杨博士看来，正是疫情期间公司全员的努力，才能及时清理数据，按时锁库并完成结果分析。
杨博士表示：“基石药业开展的pralsetinib在经含铂化疗后的非小细胞肺癌的注册临床试验，从患者入组、诊断以及治疗都与全球的标准一致，并且临床试验质量与速度获得合作伙伴的高度信任。不论是有效性还是安全性，我们的临床试验数据与Blueprint的数据都非常接近。我们的合作伙伴也看到了中国创新药企的实力。”
今年5月，基石药业RET抑制剂pralsetinib主要竞争者——礼来的高选择性RET抑制剂selpercatinib在美国获批，用于治疗晚期RET融合阳性NSCLC患者。2019年9月，礼来在中国递交这款产品的IND申请，目前正在进行临床研究。而今年7月，而pralsetinib在中国的注册研究已经达到预期结果，因此，pralsetinib有望成为第一款在中国上市的RET抑制剂。
泛肿瘤治疗前景
除了经含铂化疗的RET融合阳性NSCLC之外，基石药业亦在积极推进一线治疗RET融合阳性的NSCLC注册临床试验。
此外，基石药业还开展了针对甲状腺髓样癌的临床试验。据杨博士介绍，该项目的注册临床试验入组已经结束，所有患者处于随访期，预计今年底会公布topline结果。现有研究表明，RET突变在甲状腺髓样癌中的比例在60%以上，RET融合的比例在甲状腺癌中为10%～20%左右。目前，Blueprint已向FDA提交了治疗RET突变阳性甲状腺髓样癌和RET融合阳性甲状腺癌的新药上市申请。
除了上述这些单独的适应症与治疗线之外，基石药业也在开展pralsetinib在 RET突变或融合的其他实体瘤患者中的研究，使pralsetinib让更多的携带RET突变或融合的患者受益。
值得留意的是，在2019年的CSCO大会期间，吴一龙教授就曾提出，在针对RET融合基因的ARROW和LIBRETTO-001临床研究中，Blueprint的pralsetinib和礼来的selpercatinib均取得了重大突破，引起了以罕见驱动基因为靶点的临床研究方案设计模式的转变，篮子/伞状试验设计有望成为今后开展罕见基因新药研究方案设计的主要方向。
所谓“篮子试验”（basket trial），即不再按患癌组织来选择受试患者，而是按照肿瘤的驱动基因来选择临床试验对象，正所谓“异病同治”。2018年底获批的泛癌种靶向药Vitrakvi（larotrectinib，拉罗替尼）就是一个典型的案例，larotrectinib针对罕见的NTRK基因驱动（融合或突变）肿瘤。
“在拿下肺癌与甲状腺癌这两个最大的适应症之后，我们会考虑RET抑制剂的篮子试验。”杨博士表示，未来基石将与监管部门讨论篮子试验的临床设计方案、入组标准等具体细节。
以大适应症打开PD-L1竞争格局
如果说，RET抑制剂是基石药业合作项目中极具潜力的一款产品，那么公司自主研发的首个来源于中国全人源、全长抗 PD-L1 单克隆抗体（CS1001）则倾注了临床开发团队的大量心血和期待。在专访的后半程，杨建新博士向我们聊起了PD-L1的临床开发历程。“2017年10月19日，CS1001 Ⅰ期临床试验入组了第一位病人。时隔三年，首次患者入组的时间依然历历在目。当时国内已有8家中国企业的PD-1/PD-L1进入临床试验，基石是第9家，算上跨国药企是第12家。”采访中，杨博士毫不避讳PD-1/PD-L1产品激烈的竞争局面。
杨博士介绍说：“我们很快发现，大部分公司的开发策略是以小适应症来争取快速上市，比如cHL。尽管也在规划大适应症，但优先次序有所偏后。这就给后来者留下了一些机会。因此，我们决定双管齐下，既要争取小适应症的快速上市，同时快速布局大适应症，如肺癌，食管癌，胃癌、肝癌等。”目前，CS1001在中国正在进行的临床试验包括治疗cHL 和 NKTL 的两项单药疗法的Ⅱ期临床试验；单药疗法用于Ⅲ期非小细胞肺癌患者的 Ⅲ期试验和一项 CS1001 联合标准疗法用于治疗Ⅳ期非小细胞肺癌患者的Ⅲ期试验；以及 CS1001 联合标准疗法用于胃癌和食管癌患者的Ⅲ期试验。
除了布局大适应症的策略之外，基石药业也在临床试验的设计上做出了创新。据杨博士介绍，在治疗Ⅳ期非小细胞肺癌的临床试验中，基石同时纳入了鳞癌与非鳞癌两大亚型，其他竞争者们的做法均为鳞癌和腺癌分别单独开展临床试验。该适应症的Ⅲ期临床试验于2018年底启动，现已完成全部患者入组。目前正在进行数据清理，将在近期内公布topline结果，并计划在中国递交NDA。如果实验结果达到预期，意味着CS1001治疗Ⅳ期NSCLC的Ⅲ期临床试验，从第一个病人入组到递交新药申请仅花了不到2年。而距离CS1001的Ⅰ期临床试验开展仅3年的时间。
在临床设计上的这一创新举措节省了一半的时间和成本，缩短了与其他国内PD-1研发企业的距离，后发优势逐渐显现。
全球唯一纳入同步及序贯放化疗
的肺癌Ⅲ期试验
值得一提的是，基石药业在中国发起了一项CS1001在接受同步/序贯放化疗后的Ⅲ期NSCLC的关键临床试验（CS1001-301研究）。此前，在著名的PACIFIC研究中，接受同步放化疗后未发生进展的、局部晚期/不可切除 NSCLC 患者给予 durvalumab（PD-L1 单抗）进行治疗，其无进展生存期和总生存期显著优于使用安慰剂治疗的患者。PACIFIC研究成功建立durvalumab作为同步放化疗后巩固治疗的标准治疗。
“但是，中国Ⅲ期NSCLC的临床治疗标准与全球标准有较大差距。国外的治疗方法是放化疗同步，而在中国70%的患者采取了先化疗后放疗的序贯疗法。我们在做这个临床试验时，充分考虑到中国临床实践的现实状况，入组的病人包括同步治疗以及序贯治疗，这项临床试验我们在中国目前处于领先的地位。”谈起这项临床试验时，杨博士说，这确实是极具挑战的项目，基石的团队克服了相当多的困难，目前入组也已进入尾声。
多项临床试验数据的亮点
在2019 年欧洲肿瘤内科学会年会上，基石药业公布了CS1001 Ⅰb 期研究安全性汇总数据，结果显示其总体安全性及耐受性良好，并且表现出良好的抗肿瘤活性。在2019年CSCO会议上，公布了CS1001 Ⅰb数个队列的疗效和安全性数据。在联合CF化疗方案作为一线治疗食管鳞癌的客观缓解率达到 77.8%，疾病控制率达到88.9%；联合XELOX化疗方案做为一线治疗胃癌或胃食管交界处癌的客观缓解率达到 62.1%，疾病控制率达到82.8%；在治疗不可切除的胆管癌或胆囊癌中客观缓解率达到 10.3%, 疾病控制率达到 37.9%；在MSI-H/dMMR实体瘤患者中客观缓解率为 38.1%（疾病控制率达到 57.1%）。
当下，PD-L1联合用药的研究越来越成为主流。拥有PD1、PD-L1、CTLA4等多条研发管线的基石药业，亦积极布局联合疗法来拓展适应症。据杨博士透露，基石药业正在进行PD-1与CTLA4联合用药的研究，找到最合适的组合疗法的剂量及用药方式，在保证疗效的同时降低毒性。此外，基石药业与拜耳制药合作，评估CS1001联合口服多激酶抑制剂瑞戈非尼(以VEGFR、FGFR、CSF1R等为作用靶点)治疗含胃癌在内的多种癌症的安全性、耐受性、药代动力学(PK)和抗肿瘤疗效。
全面助力基石药业商业化转型
当前基石药业正处在从临床迈向商业化的关键阶段。通过三年多临床开发的不懈努力，今明两年是基石重要的第一波“收获期”，也是基石药业商业化转型的重要阶段。2019年5月基石药业在台湾递交了ivosidenib的新药上市申请，用于治疗IDH1基因突变的复发或难治性急性髓系白血病（R/R AML）的成人患者。
今年初，基石药业在中国台湾和中国大陆分别递交了avapritinib的新药上市申请，用于胃肠道间质瘤（GIST）晚期成人患者的两个适应症；pralsetinib治疗二线NSCLC的阳性结果已经公布，即将递交NDA。据杨博士透露，CS1001针对Ⅳ期NSCLC的适应症试验结果若达到预期，也会在近期递交NDA。凭借强大的临床开发优势，杨博士坚信基石药业将把这些优秀产品以更快的速度惠及患者。
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